DNA损伤
DNA，作为生物体遗传信息的主要载体，在生命的遗传与繁衍进程中扮演着举足轻重的角色。当DNA遭遇损伤时，所产生的影响会深入波及细胞的遗传稳定性以及各类代谢活动，进而对生物体的整体健康状况产生深远影响。所谓DNA损伤，通俗来讲是指DNA分子原本精密有序的结构发生了改变。我们都知道，DNA通常呈现出双螺旋结构，形象地说，它宛如一个巧妙扭曲的梯子。在这个“生命梯子”中，横档部分由碱基对构成，它们遵循特定的配对原则，精确地存储和传递着遗传信息；而竖杆则是由磷酸-脱氧核糖骨架搭建而成，为整个DNA结构提供稳固的支撑。
然而，当这个“梯子”的关键部位出现问题时，就意味着DNA损伤的发生。比如，碱基对可能会出现断裂、缺失的情况，或者被掺入了一些化学物质，从而改变了原有的碱基序列；而磷酸-脱氧核糖骨架同样可能遭受破坏，例如发生断裂。这些结构上的改变，无论大小，都有可能引发一系列严重的生物学后果。
以癌症病人的放疗过程为例，这是一个典型的DNA损伤诱导的场景。在放疗中，X射线具有强大的能量，这种能量会直接作用于DNA链，打断连接核苷酸的磷酸二酯键，使得DNA单链或双链发生断裂。一旦出现这种情况，就如同在DNA这个精密的“生命蓝图”上撕开了一道口子，不仅可能干扰细胞的正常分裂与遗传信息传递，数量达到一定值，就会导致细胞死亡。由此可见，DNA损伤是一个需要我们高度重视的生物学现象，它与生物体的健康息息相关。
辐射诱导DNA损伤示意图
细胞器损伤
线粒体损伤
线粒体，被称为细胞的“能量工厂”，在细胞的生命活动中扮演着至关重要的角色。它能够通过一系列复杂而精妙的生化反应，产生大量的三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate，ATP）。作为细胞内的“能量货币”，ATP为细胞的各类活动，如物质合成、信号传导、细胞运动等，源源不断地提供所需能量，维系着细胞的正常运转。
然而，细胞内线粒体的损伤现象并不罕见，其中，过度产生活性氧（ROS）是导致线粒体损伤的常见原因之一。那么，细胞内的活性氧究竟是如何产生的呢？这就需要从线粒体的电子传递链说起。在线粒体进行能量转换的核心环节——电子传递链过程中，电子会按照特定的顺序在一系列蛋白质复合物之间传递，以驱动ATP的生成。但在这个过程中，少量电子会从正常传递轨道泄漏出来，并与周围的氧气发生反应，进而生成超氧阴离子、H2O2等活性物质。
正常情况下，线粒体产生的少量活性氧会被细胞内的抗氧化防御系统及时清除。这一系统中，谷胱甘肽等抗氧化物质发挥着重要作用，它们能够与活性氧发生化学反应，将其转化为相对无害的物质，从而维持细胞内氧化还原状态的平衡。然而，当细胞受到外界刺激，如遭受辐射照射，高能射线会破坏细胞内的分子结构，引发一系列氧化应激反应；或者接触到某些化学物质，这些物质可能干扰细胞的正常代谢途径，导致活性氧生成增加。此外，当细胞处于病理状态，如炎症发生时，免疫系统被激活，炎症细胞会释放大量炎性介质，这些介质也会刺激细胞内活性氧的大量产生。在这些情况下，活性氧会在短时间内急剧增加，数量远远超出细胞自身抗氧化系统的清除能力。
过量的活性氧犹如“脱缰的野马”，在细胞内肆意妄为，它们会对线粒体的重要组成成分——脂质、蛋白质和DNA发起攻击。以线粒体膜为例，活性氧可以对膜上的磷脂进行氧化修饰。磷脂是构成线粒体膜的主要成分，其氧化会导致膜的物理性质发生改变，原本具有适当流动性和选择通透性的膜，会因为磷脂的氧化而流动性降低，同时通透性异常增加。这不仅影响线粒体与周围环境的物质交换，还可能破坏线粒体内部的精密结构，干扰其正常的能量代谢功能，进而引发线粒体损伤，对细胞乃至整个生物体的健康造成严重威胁。
内质网损伤
内质网，作为细胞内极为重要的细胞器，由膜系统围绕而成，呈现出连续的网状结构，广泛且密集地分布于细胞质中。形态特征上，内质网可清晰地分为两类：粗面内质网，其表面附着有大量核糖体，犹如繁星点点；光面内质网，则表面光滑，无核糖体附着。内质网承担着众多关键的生理功能，深度参与蛋白质的合成、折叠与修饰，脂质的合成（像磷脂、胆固醇等重要脂质的生成均在此处进行），糖类代谢的调控，以及药物解毒等一系列复杂而精妙的细胞内过程。
在细胞正常运转的情况下，新合成的蛋白质会有条不紊地在内质网中经历折叠与修饰的精细加工，如同在精密车间里完成一道道工序。然而，当细胞内出现未折叠或错误折叠的蛋白质大量堆积的情况时，内质网便会不堪重负，遭受损伤。不仅如此，细胞在日常代谢过程中，会不可避免地产生一些活性氧自由基。这些活性氧会对内质网的脂质双分子层发起攻击，引发脂质过氧化反应。这一过程不仅会破坏内质网原本有序的结构，使其“架构”受损，还会干扰内质网内蛋白质正常的折叠与加工进程，进而雪上加霜，进一步加剧内质网的损伤程度。
肿瘤细胞死亡
细胞凋亡
细胞凋亡，是一种由基因精准调控、旨在维持内环境稳态而主动进行的细胞程序性死亡过程。形象地说，它就像是细胞遵循内在“指令”，主动实施的一种生理性、主动性的“自觉自杀行为”。这一过程具有独特且明确的形态学与生化特征，是细胞生命历程中一个高度有序且至关重要的环节。
在细胞凋亡的进程中，会发生一系列标志性的形态变化。最初，细胞体积会逐渐缩小，整体形态变圆，原本与周围细胞紧密相连的状态逐渐变得松散。紧接着，细胞膜会向内凹陷，如同一只无形的刀将细胞“切割”成多个凋亡小体。这些凋亡小体内部不仅含有完整的细胞器，其中也包裹着碎片化的染色质片段。随后，这些凋亡小体被周围特定的细胞（如巨噬细胞）准确识别并吞噬。值得一提的是，整个细胞凋亡及吞噬过程十分“温和”，不会引发炎症反应，就像是一场悄无声息却又有条不紊的生命终结仪式。
细胞凋亡在生物体内发挥着不可替代的重要作用。它对于维持细胞群体的数量平衡与稳态，保障生物体正常的生长发育过程，都有着举足轻重的意义，比如蝌蚪变成青蛙的过程中尾巴消失就是凋亡的作用。此外，细胞凋亡也是肿瘤细胞走向死亡的重要途径之一，这为肿瘤治疗提供了关键的理论基础和潜在的治疗靶点。
细胞凋亡示意图
细胞自噬
细胞自噬，堪称细胞内部一套精心编排的程序性自我消化机制。在此过程中，细胞构建起一种具有双层膜结构的自噬小体。这个自噬小体就如同细胞内的“清道夫”，能够精准地吞噬并包裹细胞内受损的细胞器、错误折叠的蛋白质或者其他大分子物质。随后，它会将这些“包裹物”运输至溶酶体，而溶酶体则像一个高效的“降解工厂”，对其进行分解代谢。
细胞自噬在细胞的生命活动中扮演着至关重要的角色，对于维持细胞内环境的稳定、助力细胞应对各种应激状况以及保障细胞的生存，都有着重要意义。举例来说，当细胞遭遇营养缺乏时，自噬能够通过分解细胞内的一些物质，为细胞提供维持生存所必需的营养成分。而在面对氧化应激、病原体感染等复杂情况时，自噬又会迅速行动，将受损的细胞器以及有害物质清理干净，如同忠诚的卫士一般，保护细胞免受伤害。
自噬小体和自噬溶酶体结构
细胞焦亡
细胞焦亡是一种具有炎症特性的程序性细胞死亡方式。在这一过程中，细胞会迅速肿胀，细胞膜上出现孔洞，致使细胞内容物外泄，进而引发强烈的炎症反应。与细胞凋亡相比，细胞焦亡有着明显的区别。细胞凋亡是一种相对安静、有序的细胞死亡过程，不会引发炎症反应；而细胞焦亡则较为迅速和激烈，炎症反应是其重要特征之一。
细胞焦亡的引发机制主要有经典通路和非经典通路。在经典通路中，当某些革兰氏阴性菌感染细胞时，其细胞壁成分脂多糖（LPS）会被细胞内的传感器蛋白识别，激活炎症小体，进而激活Caspase-1等炎性半胱天冬酶，这些酶会切割Gasdermin家族蛋白（如GSDMD），被切割后的GSDMD的N端结构域会在细胞膜上聚集形成孔道，导致细胞肿胀、破裂，释放出大量的炎症因子，如IL-1β、IL-18等，引发炎症反应。在非经典通路中，人源的Caspase-4、5，鼠源的Caspase-11可以直接与细菌的LPS等接触激活，然后切割GSDMD，并间接激活Caspase-1，引发细胞焦亡。
此外，细胞在受到多种损伤时，如物理损伤、化学损伤、缺血缺氧等，会释放一些内源性分子，这些分子也能激活炎症小体，诱导细胞焦亡。例如，当人体痛风发作时，细胞内的尿酸结晶会激活炎症小体，引起关节滑膜细胞的焦亡；氧化应激导致的线粒体损伤会释放线粒体DNA（mtDNA）和活性氧，同样可以触发细胞焦亡。细胞焦亡在机体防御病原体入侵和清除受损细胞等方面发挥着重要作用，它可以有效清除受感染细胞内的病原体，防止病原体的扩散，是机体天然免疫反应的重要组成部分。
光镜下观察诱导细胞焦亡后细胞形态
细胞铁死亡
铁死亡，是一种依赖Fe2+催化且由细胞膜过氧化脂质的积累所引发的独特的细胞程序性死亡方式。从形态学及作用机制来看，它与凋亡等其他细胞死亡方式存在显著差异。在形态学方面，发生铁死亡的细胞内不会出现如凋亡时染色质凝集的现象，然而胞内线粒体的嵴会呈现皱缩状态，同时，细胞膜的完整性严重破坏。
在铁死亡的进程中，铁在细胞内扮演着至关重要的角色。细胞内的Fe2+大多以铁蛋白的形式储存起来。当铁死亡信号被激活，Fe2+便会从铁蛋白中解离释放出来。这些游离的铁离子能够通过芬顿反应（Fenton reaction），催化产生极具氧化性的羟基自由基。羟基自由基作为一种活性极强的氧化剂，会对细胞膜中的不饱和脂肪酸发起攻击，从而引发脂质过氧化反应。而正是这一脂质过氧化过程，导致了细胞发生铁死亡时细胞膜完整性的破坏。
细胞发生铁死亡线粒体形态
细胞坏死性凋亡
坏死性凋亡也是一种受细胞内信号通路调控的主动死亡过程。如同细胞凋亡一样，坏死性凋亡受到细胞内精密信号通路的调控，但二者在表现形式上却有着显著差异。细胞凋亡是一种相对有序、温和的死亡方式，而坏死性凋亡则较为剧烈，它会引起细胞膜破裂，使得细胞内容物大量释放，进而引发强烈的炎症反应。
在生物体内，多种因素能够诱发坏死性凋亡。例如，多种细菌、病毒入侵以及细胞因子等刺激，都可以激活细胞内的RIPK信号通路，进而促使细胞坏死性凋亡的关键执行分子MLKL发生磷酸化并激活。磷酸化后的MLKL如同被赋予了特殊使命，会进一步发生寡聚化，也就是多个MLKL分子相互结合，形成多聚体。这些多聚体迁移到细胞膜上后，通过多种途径破坏细胞膜的完整性。随着细胞膜的破裂，细胞内的各种物质便会释放到细胞外，最终导致细胞裂解死亡，引发一系列的炎症反应。
细胞坏死性凋亡示意图
癌症治疗的方法
传统的肿瘤治疗方法包括手术、放射治疗、化学治疗三种方式，随着科技的发展和医疗水平的提升，肿瘤治疗还发展出了靶向疗法、免疫疗法、内分泌疗法和光动力疗法等多种新型治疗手段。
外科手术是肿瘤治疗的经典方法，六成以上患者都需要接受手术治疗，对于大多数早期实体肿瘤，如早期乳腺癌、肺癌、结肠癌等，手术治疗往往能取得较好的治疗效果。但对于一些已经发生远处转移的晚期肿瘤，手术治疗往往效果较差，容易发生转移；同时，手术治疗对病患身体条件要求较高，术后往往伴随着较大的开放性伤口和可能存在的后遗症，这对患者的生活质量往往有明显影响。
放射治疗也是癌症治疗的常用方式，主要是通过射线（如X射线、γ射线、电子线等）破坏肿瘤细胞的DNA结构，使其失去增殖能力。约70%的患者在病症治疗中需要接受放疗。对于一些对放射线敏感的肿瘤，如鼻咽癌、宫颈癌等，放疗可以作为主要的治疗手段。虽然放疗能够较为精准的照射肿瘤组织，但难免会对周围正常组织造成一定的损伤。例如，头颈部放疗可能会导致口腔黏膜炎症、吞咽困难；胸部放疗可能会引起放射性肺损伤；腹盆腔放疗会引发放射性肠损伤等。
化疗是利用化学药物来杀死肿瘤细胞或抑制其生长的治疗方法。一般这些药物通过干扰肿瘤细胞的DNA合成、有丝分裂、蛋白质合成等过程来杀伤肿瘤细胞。化疗广泛应用于各种恶性肿瘤的治疗，尤其适用于全身性、晚期或有转移倾向的肿瘤。临床上一般将化疗与放疗或免疫治疗联用来杀伤晚期恶性肿瘤。化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时，也会对正常细胞产生毒性作用，导致一系列如脱发、贫血、免疫抑制和消化问题的副作用。
靶向治疗是针对肿瘤细胞特有的分子靶点来进行治疗。这些靶点可以是肿瘤细胞表面的受体、细胞内的信号转导分子等。例如，一些靶向药物可以特异性地抑制肿瘤细胞表面的表皮生长因子受体（EGFR）。当这些药物与EGFR结合后，会阻止受体的激活及其下游的信号转导通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。但主要用于具有特定分子靶点的肿，这依赖于基因检测等技术，并且随着治疗时间的延长，肿瘤细胞可能会通过基因突变等方式逃避靶向药物的作用。
免疫治疗是通过激活自身免疫系统来攻击肿瘤细胞的治疗方法。正常情况下，肿瘤细胞会通过一些机制来逃避免疫系统的监视和攻击，如提高细胞膜上的程序性死亡受体-配体1（PD-L1）来逃脱T细胞的“追杀”。免疫治疗药物（如免疫检查点抑制剂）可以阻断这种抑制作用，使免疫系统重新识别和攻击肿瘤细胞。例如，抗PD-1/PD-L1抗体可以解除肿瘤细胞对T细胞的“欺骗”机制，激活T细胞，增强其对肿瘤细胞的杀伤能力。但是免疫治疗可能会引发免疫相关的不良反应，因免疫系统被激活后不仅会杀伤肿瘤组织，同样可能攻击自身正常组织。
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