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    • 近日,中科院合肥研究院健康所刘青松研究员、刘静研究员药学团队研发出新型TRK激酶小分子抑制剂IHMT-TRK-284。该成果在线发表于国际药物化学期刊European Journal of Medicinal Chemistry(doi: 10.1016/j.ejmech.2020.112744)。

      原肌球蛋白受体激酶tropomyosin receptor kinaseTRK主要包括TRKA、TRKBTRKC三个亚型分别由NTRK1、NTRK2NTRK3基因编码染色体变异发生NTRK基因融合后,会导致TRK激酶被磷酸化并激活下游信号通路从而调控细胞的生长、分化、侵袭迁移凋亡等NTRK基因融合出现在成年人儿童多种实体瘤中,包括乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌以及各种肉瘤。在非小细胞肺癌和结直肠癌中1-3%患者发生NTRK基因融合;在罕见的癌症中,婴儿纤维肉瘤,乳腺分泌型癌症等高达90%以上的患者发生了NTRK基因融合。因此,TRK被认为一种癌症治疗广谱靶点TRK激酶抑制剂研发也受到了药学领域关注

      药学团队人员在前期研究中,基于团队自主构建BaF3工程细胞库通过高通量筛选发现化合物CHFML-ABL-121对于TRKA/B/C的抑制作用,但是该化合物同时对多种激酶靶点具有抑制作用,且成药性较差。因此,研究人员基于II型激酶抑制剂的设计理念,通过药效片段组合等方法发展了一个选择性并能克服多种耐药性突变的新型TRK激酶抑制剂IHMT-TRK-284。该化合物在蛋白以及细胞水平对TRKA、TRKBTRKC三种激酶及临床上相应的耐药突变均展现出很强的抑制作用进一步的体内研究表明IHMT-TRK-284不同种属上显示出较好的药代动力学性质,并且KM-12-LUC多种细胞的小鼠移植瘤模型上呈现剂量依赖性抗肿瘤效果。目前化合物正在进行全面的临床前药物评价

      该研究获得了国家自然科学基金、中科院“个性化药物”先导专项、“重大新药创制国家科技重大专项等项目的支持。目前,该研究成果已经分别申请了中国发明专利和PCT知识产权保护

      IHMT-TRK-284(compd. 34小鼠移植瘤模型的抑瘤作用

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